如何看待ACEI和ARB联合应用？
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目前，市场上的ACEI和ARB类药物种类繁多，对其作用机制、临床应用有较多研究。两类药物疗效明确，且应用较广。最近对两药联合应用的研究甚多。
一、RAS系统的组成及其对肾脏的影响
RAS系统主要由肾脏球旁器近球细胞、血管紧张素I（angⅠ）、血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素II(angⅡ)、血管紧张素受体(ATR)、醛固酮(ald)组成。20世纪90 年代, 人们在ang家族又发现了ang1 - 7, ang1 - 7具有对抗angII的作用。ang1 - 7可由angI直接转化成,也可在ACE2的催化下生成。ang1 - 7拮抗angII,主要通过:与angII 竞争结合ATR,从而减少后者与ATR结合。
RAS系统主要通过angⅡ发挥其强烈的缩血管作用，进而对肾脏产生损害。angⅡ的ATR是众所周知的AT1R和AT2R，并且两者之间是相互拮抗的。当angⅡ与AT1R结合时，可以发挥其缩血管功能从而产生肾损伤。反之，与AT2R结合时，不但可以拮抗AT1R的效应，还可以直接促进细胞分化，修复组织。ACEI及ARB主要通过阻断RAAS系统的上述环节减少angII的生成及发挥其保护肾脏的作用。
二、ACEI的应用
ACEI具有调节肾素血管紧张素系统( RAS) 、保护内皮功能和抗动脉粥样硬化的作用, 能显著降低高血压和冠心病患者的心血管事件风险, 其对合并左心室收缩功能不全(LVSD) 或心力衰竭( H F) 的冠心病患者的疗效勿庸置疑。但目前已完成的临床研究中, 关于A CE2I 对无LVSD 或HF的冠心病患者的疗效, 并未得出一致的结论。
ACEI的对抗RAS机制主要通过: 阻止angI转化成angII,抑制激肽酶与血管ACE降解缓激肽(BK) ,如此体内的BK及前列环素增多。在阻挡angII的升压效应的同时又可减少ECM沉积于肾小球,减少去氧肾上腺素丢失,保护肾小球足细胞,称之保护细胞,促使组织修复。在上世纪八十年代，对无高血压的糖尿病肾病病人的几项小型，短期研究表明，使用ACEI（卡托普利）治疗可以减缓肾功恶化。Lewis 等人进行的研究认为，患有糖尿病肾病的患者在使用卡托普利治疗后使血清肌酐倍增的风险降低了50％。
三、ARB的应用
ARB 拮抗剂是直接拮抗AngⅡ与1型受体的结合, 从而抑制AngⅡ的作用, ARB 受体拮抗剂可以同时阻断非经典途径产生的AngⅡ的作用, 可以引反馈引起AngⅡ及其2型受体水平的上调, ARB没有可以减少有舒张血管作用的缓激肽的降解.
ARB在抗高血压、降低蛋白尿保护肾脏方面应用广泛。在抗高血压方面，对不同类型的高血压均可很好控制，从而有效改善肾脏血流动力学，保护肾小球滤过率，防止肾脏损伤进一步发展。在降低蛋白尿保护肾脏发面，主要通过降低肾小球的跨膜压力及调整肾小球基底膜防止大分子蛋白滤过来减少其产生。Parving 等观察了590例合并2型糖尿病和微量白蛋白尿(UAER 20～200 μg/min)的高血压患者, 试验表明, ARB 有效地缓解了2型糖尿病患者的蛋白尿, 对肾脏有明显的保护作用。MARVAI 试验应用缬沙坦和钙离子阻断剂治疗24 周的对照研究发现, 血压控制在同等水平时, 缬沙坦降低蛋白尿的作用优于其他降压药物, 提示ARB 的降蛋白尿作用是非血压依赖性的。RENAAL Study是ARB 治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验, 也是唯一有亚洲人群参加的试验(亚裔占17%),研究对象为29个国家250个中心的1513 例2型糖尿病和蛋白尿患者, 随访4年。研究结果显示,氯沙坦可使Scr翻倍的危险性下降25%, ESRD的危险性下降28%; 死亡的危险性下降20%。氯沙坦组与对照组相比, 蛋白尿下降了35%, 综合终点的危险性下降了16%。
四、ACEI和ARB联合应用
目前，ACEI和ARB类药物已广泛应用于心血管疾病及肾脏疾病，对各种原因引起的肾脏损害均有肯定的保护作用。两药联合应用时，可以增强疗效，使尿蛋白明显减少，肾功能衰竭明显缓解。此外，ACEI和ARB联合应用，可以减少ACEI单独使用时所产生的耐药性。在CALM研究中，对199名微量白蛋白尿，高血压和2型糖尿病的患者，分别给与与4周的安慰剂和12周的单与坎地沙坦（16毫克每天一次）或赖诺普利（20毫克，每天一次），随后是12 周的单一或联合治疗（16 ，20毫克每天一次）。在24周，舒张压的平均减少，在联合治疗组均显着大于与坎地沙坦组或赖诺普利组（16.3vs10.4vs10.7毫米汞柱; p 0001）。此外，在减少尿白蛋白/肌酐比率方面，联合治疗组均大于与坎地沙坦组和赖诺普利组（50vs24vs39 ％; p0.001）。类似的结果报道，由thesame作者对1型糖尿病患者18例（蛋白尿300 mg/天）的一个随机，双盲，交叉试验中，患者随机接受8周的安慰剂，20毫克苯那普利或80毫克缬沙坦和联合治疗（20毫克80毫克）。与安慰剂相比，苯那普利组，缬沙坦组，或双重阻滞组显着减少蛋白尿和血压。贝那普利和缬沙坦均同样有效。与任何单一治疗相比，双重阻滞组在减少蛋白尿（43％）和降低收缩压(6毫米汞柱)、舒张压(7毫米汞柱)方面有额外收益。在这方面，其他的研究对糖尿病肾病患者，给与RAS双重封锁治疗，已被证明，减少蛋白尿作用是显著的，但血压的达标在不同的实验组和对照组不相同。虽然血压的差异很小，只有几个毫米汞柱，它提出的争议，至于是否再影响对尿白蛋白排泄率方面，更好的控制BP比较完整的封锁RAS 更加有效。
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血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合应用，利或弊?
—关于ONTARGET研究的思考
RAS系统是体内调节循环功能和水电解质最重要的神经体液因素。血管紧张素1I是其中最具生物活性的物质，它通过血管紧张素受体发挥作用，在高血压、冠心病、心肌重构、慢性肾脏病和心力衰竭发病过程中扮演着十分重要的角色。大量循证医学证据表明血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂均能改善上述疾病的预后，但是两者作用机制有所不同，理论上两类药物联合使用可以更全面地抑制RAS(即RAS双重阻滞)，取得更好的临床效果。但是循证医学的结果并不完全支持上述推测。最近在2008 美国心脏病学会年会上公布的ONTARGET研究给我们提供了些有力的证据。
ONTARGET研究简介
研究背景：
以往临床研究已证实，ACEI对高血压患者，以及具有特异性靶器官病变的患者有益。HOPE研究显示，与安慰剂相比，雷米普利使心肌梗死、卒中和心血管死亡的主要复合终点降低了22 ，心血管病死率降低26 ，心肌梗死发生率降低2O ，卒中发生率降低32 。ACEI和ARB是阻断RAS的两类常用降压药物，由于这两类药物作用机制不同，他们应有于降压效果之外互补的心血管作用的潜力。早在1999年，以加拿大McMaster大学Salim Yusuf教授为首的多位国际心血管病专家就开始设计一项临床研究，希望检验替米沙坦和雷米普利对心血管保护有何异同，以及这两种药物合用是否有更佳的效果。旨在证实：① 替米沙坦与雷米普利联用优于单用雷米普利，② 单用替米沙坦的效益至少不次于单用雷米普利。
试验设计：
该研究纳入了有冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、糖尿病伴靶器官损害、但无心力衰竭的高危25 620例患者，入选的患者为最为广泛的伴有冠心病、脑卒中、短暂性脑缺血发作、靶器官损伤与糖尿病病史的高危心血管疾病患者，年龄≥55岁。随机将其分为替米沙坦(8Omg/d，8542)、雷米普利(10mg／d,8576)和替米沙坦+雷米普利(80mg／d+10mg／d,8502)3组，平均随访56个月。研究主要终点是由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因充血性心力衰竭而住院组成的主要复合心血管终点。次要终点是新诊断充血性心力衰竭、心血管血运重建术、新发糖尿病、认知能力下降、痴呆、新发心房颤动和肾病。
试验结果：
替米沙坦组、雷米普利组和联合用药组的主要终点事件发生率差异无统计学意义，分别为16.7 %、16．5% 和16.3% 。与雷米普利组相比，替米沙坦组患者咳嗽及血管性水肿发生率较低，但低血压症状较多见。联合用药组的低血压症状、晕厥及肾功能异常发生率均显著高于雷米普利组。
试验结论：
ACEI联合ARB在高危的心血管患者中减少事件的疗效相似，不良反应明显增多，因此不建议ACEI联合ARB方案在高危患者中应用。
临床意义及评论：
ARB+ACEI尽管在肾脏大量蛋白尿的患者治疗中被认可，但是在心血管的高危患者也往往包括了肾脏病变，在常规ACEI和大剂量ARB的联合治疗对有肾脏缺血的患者则可能存在风险，这种风险体现在肾脏功能障碍明显增加。ONTARGET研究结果表现出低血压和肾脏损害的增加，提示ARB+ACEI的联合方案并不适合高危的冠心病患者。
毫无疑问，不管是ACEI或是ARB都是也必将继续作为心血管药物治疗的最核心药物。两种药物尽管预防心脑血管病发生的风险差别不大，但是仍有迹象显示ACEI对心肌梗死与心力衰竭可能更为有效，而ARB可能更有效预防脑卒中。对此，选择有关患者进行专门的临床试验研究很有必要，比如，在冠心病患者中探讨ACEI是否比ARB更能够有效预防心肌梗死、心力衰竭等心脏并发症的发生；在脑卒中患者中研究ARB是否能够更有效地预防脑卒中再发或痴呆。ACEI和ARB联用应仅限于极高风险患者，比如单用ACEI仍不能控制症状的严重心衰患者、单独使用ARB无效的严重蛋白尿患者或肾功能不全患者，但在治疗过程中应密切监测患者的血压水平，避免影响灌注的严重低血压发生，也就是不管治疗对象是否是高血压患者，在使用这些药物时，都应密切关注血压而不是撇开血压奢谈降压以外的器官保护作用。
