干细胞心肌修复的研究进展

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(收稿日期= 2016 02 17)

(本文编辑薛妮）

用研究[].中草药，2015,46(16):2445-2448.

干细胞心肌修复的硏究进展

武明

1,2,高宇平2

摘要：心肌梗死的干细胞疗法是再生医学研究的热点。从早期研究结果来看，虽然干细胞治疗取得了一定进展，对于其疗效却 不尽一致，且在研究中发现一些问题。解决这些问题，需要对心脏发育和心肌再生的分子机制有深入了解。学者运用基因技术和 遗传药理学知识，对原来干细胞经过改良和研发，创造出新的干细胞，成为研究新方向。目前，新的干细胞已通过动物实验及早期 临床试验验证，被广泛应用于n期临床试验，为心肌梗死病人心肌再生提供希望。

关键词：心肌梗死；干细胞；心肌修复中图分类号：R542. R2895

文献标识码：A d〇i: 10. 3969jSsi.1672-1349 2016.20. 014 文章编号：1672-1349(2016)20-2383-04

Roscaich Piogioss of MyocHidial Ropaiaiion in SLcm Colls Wu Ming.Gao Y叩ing

Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi,China

八丨知丨^ : For the past few years，stem cell therapy for myocardial infarction has always been the hot point in regenerative medicine research. From the early studies,while some progress has been made in this field,but for its efficacy is debated. What7s more,some important issues had been found in the research,which need a better knowledge of the molecular mechanisms of cardiac develop­ment and myocardial regeneration,in order to solve them.Later,scholars create new types of stem cells by refining and improving the initial stem cells with genetic technology and genetic pharmacology.Then，they become the new direction for research immediately.At present, new stem cells have been tested in animal experiments and phase I /H clinical trials,and a large number of applications are in phase III clinical trial. It brings a new down for cardiovascular regenerative medicine, remain new hopes for the myocardial regener­ation of patients with myocardial infarction.

Key words：myocardial infarction；stem cells；myocardial reparation

作者单位：1.山西医科大学（太原030001)，E-mail: 1043496391@ qq.com; 2.山西大医院

引用信息：武明，高宇平.干细胞心肌修复的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016,14(20):2383-2386.

• 2384 •CHINESE JOURNAL OF TNTFGRATTVE MEDICINE ON CARDTO /CEREBROVASCULAR DISEASE October 2016 V()l.丄4 No. 20

激酶1型a等，可提高其存活率；而胸腺素卩4则可帮 助MSCs抵御低氧环境，增加其留存率[9]。4

心脏干细胞（CSCs)

心肌梗死是常见病、多发病，其发病率和死亡率一 直居高不下。心肌再灌注疗法可降低该病病死率，但 大部分病人最终会发展为心力衰竭，导致心功能和生 活质量下降，远期预后较差。心肌再生医学作为一种 替代疗法取得一定的治疗效果。本文简要概括干细胞 应用于临床试验的进展情况，现报道如下。1

转基因骨骼肌成肌细胞

第一种被认为可用于心肌再生的干细胞是自体骨 骼肌成肌细胞，它的许多独特优点使它成为首选[]。 然而有研究表明，骨骼肌成肌细胞最终分化为骨骼肌 Beltrami等[10]在心肌梗死后病人心肌中发现有丝

分裂和CSCs。它表面存在C-Kit ,使其可向心肌细 胞分化。Ellison等[11]研究证实，这些在心肌损伤后新 生成的细胞是C-Kit表型CSCs的后代。van Berlo 等[12]指出CSCs生成心肌细胞能力有限，并且活体提 取分离和扩增CSCs不可行。移植的CSCs在梗死区 缺氧环境下存活率低，分化率不高。Mohsin等[13]用 细胞而不是心肌细胞[2]，且MAGIC试验[3]表明，骨骼 肌成肌细胞并不能改善心功能。同时，骨骼肌成肌细 胞由于缺乏某些蛋白质而不具有电机械偶联特性，易 致室性心律失常，且在心肌修复过程中会大量凋亡，在 缺血心肌部位存活率较低，因此现在已不是研究热点。 2

骨髓来源干细胞

骨髓来源单核干细胞（BMMNCs)是应用最多的干 细胞。它是干细胞的一大类，包括造血干细胞、内皮祖 细胞和间充质干细胞。Orlic等[4]研究发现，Lin /c

Kit表型的BMMNCs可分化为心肌细胞和血管结构，

且可以修复心肌梗死后坏死的心肌。对BMMNCs的 确切机制仍不明确，目前解释主要包括：旁分泌作用、 直接分化作用和激活体内心肌干细胞。尽管有部分研 究结果存在异议，但大多数研究结果已证实BMMNCs 对心肌梗死后心功能恢复有效。

有研究发现，miRNA过度表达可诱导体细胞向不 同方向分化。若该基因被抑制，BMMNCs治疗作用和 存活率都会提高[5]，且BMMNCs可介导旁分泌作用， 释放IGF 1,抑制miRNA 34a凋亡基因的表达，而 发挥心脏保护作用[6]。3

间充质干细胞（MSCs)

MSCs又叫多潜能干细胞，是BMMNCs的一种，

来源于人体结缔组织，具有多能性，可分化为心肌细 胞，还具有较强的内分泌功能，分泌的生长因子可促进 心肌自我修复。自体MSCs定向分化潜能较低，有研 究发现[]，上调某些心脏特定转录因子的表达，不仅保 证MSCs获得心肌细胞表型，还能保留自身增殖能力。 结果显示，LVEF比基础值提高17°/。，试验前后左室容 积缩小而6 min步行距离增加。而在试验中未发现

MSCs的明显缺陷[8]。

MSCs缺点是其移植后存活率较低。通过体外基

因修饰，即过度表达抗凋亡基因的方式，可增强移植细 胞生存能力。动物实验发现，定向编码MSCs的某些 基因，如热休克蛋白27(Hsp27)、microRNA 1、蛋白

基因技术把促存活基因一Pim1激酶加人人CSCs中， 使这些干细胞表现出更优异的移植和分化性能，具有 更好的修复功能，且不具有致瘤性。

避免CSCs在缺氧环境下凋亡的另一种方法是预 先用药理学方法对干细胞进行预处理。如，用原卟啉 钴处理的CSCs可上调血红素氧合酶1和抗凋亡基 因（Bcl 2/Bcl 2A1/MCL 1)的表达，增加NRF2磷酸 化以减少凋亡。移植CSCs前预先在双氧水中浸泡2

h,可促进缺血再灌注损伤后围梗死区血管增生[14]。

有研究还发现，若控制缺血心肌FGF释放，不仅可增 加CSCs移植成活率和转化率，还可提高心功能[5]。5

同种异体干细胞

同种异体干细胞疗法较多优势：①使用方便，预先 培养好后，随取随用，特别是经皮冠状动脉介人治疗病 人，不需要取自身组织培养，以免延误病情；②获取简 单，只需从健康的青年志愿者身上提取，可有效避免老 弱病残病人干细胞不合格所致的病情延误。

MSC表面缺乏HLAn,可通过直接与T细胞接触

并分泌抗炎因子来阻止排异反应[6]。Hare等[17]率先 通过人体试验证明异体MSC移植安全可靠，在试验中 发现，心肌梗死面积越大，MSC移植获得的收益就越 大。通过对比自体和异体MSC的疗效[8]发现，两者 均可缩小梗死心肌面积。

间充质干细胞前体细胞（MPCs)是源自骨髓干细 胞的一个未成熟亚群，表面有Stro3 +标记，它是多能 细胞，具有比MSCs更强的增殖、分化和旁分泌作用, 和异体MSC—样具有免疫特异性，可用于心肌再生。

Penn等™从骨髓来源干细胞中分离出一种新的干细

胞一多能干细胞（Multi Stem)并用于人体试验，结果 发现，该细胞安全可靠有效。6

其他来源干细胞

胚胎干细胞（ESCs)是多能干细胞，可分化为功能 心肌细胞，并提高左心室功能。ESC使用的问题主要 是免疫排斥反应和致瘤性。同时，伦理问题也制约其

中西医结合心脑血管病杂志201 6年10月

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14卷第20期• 2385 •

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.^kit+ cells minimal­

广泛应用。Takahashi等[2°]发现诱导多能干细胞，即

iPSCs,它与ESCs具有相似的免疫表型，解决了异体 ESC移植的排异问题，但无法避免致瘤性。诱导体细

胞重新编程转化成iPSCs效率低，方法复杂，步骤繁 琐，不适合临床大规模推广应用。

脂肪来源干细胞（ADSCs)来自人体脂肪组织，可 分化为包括心肌细胞和血管内皮细胞在内的多种体细 胞[21]。它与其他类型干细胞相比有两大优点：①方便 易得，可反复操作，一般通过微创方法可从人体获得大 量脂肪组织；②体外培养条件下可大量增殖。临床前 期试验已证实ADSCs和BMMNCs效果类似[22]。7

小结

再生疗法是心血管内科新的发展方向，已从起步 阶段进人快速发展时期。早期研究成果虽不能证明细 胞修复疗法确实切实可行，但证明干细胞疗法的安全 性，且为干细胞的来源、增殖和接人途径提供了方法。 目前，心肌再生的分子机制仍是未解之谜，干细胞治疗 的最佳来源、处理方法、介人途径及介人剂量等尚不明 确。随着干细胞分子遗传学机制的深人了解和新型干 细胞的广泛应用，可能实现损伤心肌修复和再生。

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(收稿日期= 2016 01 02)

(本文编辑薛妮）

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