２０１３年３月第６卷第３期中Ｃｈｉｎ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｍｇ Ｕｓｅ，Ｍａｒｃｈ ２０１３，Ｖｏｋ ６ Ｎｏ．３Ｂ ・１６５・ ・讲座与综述・ 骨质疏松症治疗药物浅析 王明刚 【关键词】骨质疏松症；治疗药物；浅析 【中图分类号】 Ｒ ９６９ 【文献标识码】 Ａ【文章编号】 １６７４—３２９６（２０１３）０３Ｂ－０１６５—０３ 骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的， 致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾 功能亢进症。因此，建议与钙及ＶＤ制剂，特别是活性ＶＤ制剂 同时服用或交叉服用，以降低不良反应的发生。 病 】。临床表现为腰酸背痛、下肢肌肉痉挛、驼背、变矮，严重 的容易骨折且不易愈合。 骨质疏松症是一种常见的老年性疾病，目前已被世界卫生 组织（ＷＨＯ）称为“无声无息的流行病”，在世界常见病、多发 病中居第７位，目前患者数已超过２．５亿人。据统计，目前我 国骨质疏松症患者已超过１亿人，预计到２０５０年将达到２．１２ 亿人。这是一个严重的社会问题，已经受到各国政府及医务界 的高度重视。 目前，骨质疏松症的治疗主要包括药物疗法、饮食疗法、物 理疗法、运动疗法等。其中治疗药物按其作用机制可分为以下 几类：抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、加速骨矿化药物、其 他药物。本文旨在对骨质疏松症的治疗药物做一浅析如下。 １抑制骨吸收药物 这类药物主要有雌激素、降钙素、双膦酸盐、选择性雌激素 受体调节剂及植物雌激素等，主要是通过抑制破骨细胞形成或 抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨的吸收以减缓骨钙的丢失。 １．１雌激素 “ 雌激素的作用机制：抑制骨转换，减少破骨 细胞数量，并抑制其活性；直接作用于骨的雌激素受体，影响钙 调节激素和骨吸收因子的产生；促进降钙素分泌而抑制骨吸 收，促进肠钙吸收，抑制甲状旁腺激素（ＰＨＴ）分泌而减少骨 吸收。 雌激素缺乏是绝经后妇女产生骨质疏松的主要原因，其机 理可能是绝经期雌激素分泌不足时，破骨细胞过于活跃，骨吸 收增加，成骨功能降低，骨形成减少从而导致骨质疏松。因此， 雌激素特别适用于治疗绝经后的骨质疏松症。此疗法对减少 妇女绝经后的快速骨丢失、降低骨折发生率、缓解骨质疏松症 造成的疼痛、改善更年期症状均有肯定的效果。 常用的雌激素主要有尼尔雌醇、替勃龙等。不良反应主要 有阴道出血、乳房肿胀、食欲增加等。因此，建议与钙及维生素 Ｄ（ＶＤ）制剂，特别是活性ＶＤ制剂同时服用或交叉服用，以降 低不良反应的发生。 １．２降钙素 降钙素是在人和动物体内调节钙代谢的重 要激素之一，其能抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞的数量 及减慢其成熟速度，以减少骨量的丢失，促进成骨细胞的增生， 有利于骨形成，增加骨密度。本药可作用于神经中枢特异性受 体，抑制疼痛递质前列腺素的合成，在治疗骨质疏松症引起的 全身性疼痛方面效果明显。这些作用机制使降钙素非常适用 于治疗伴有骨痛、高血钙症的骨质疏松症。 常用的降钙素制剂有鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙素 和猪降钙素等。不良反应主要有低钙血症和继发性甲状旁腺 作者单位：２６６１０３山东省青岛市，青岛正大海尔制药有限公司 １．３双膦酸盐 叫双膦酸盐是一类新合成的化学药品，早 期用于治疗以破骨活性增加为特点的骨痛，如各种高钙血症以 及肿瘤引起的溶骨，近年来亦用于治疗骨质疏松症。 双膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收： 抑制破骨前体细胞的分化和募集，从而抑制破骨细胞的形成； 破骨细胞吞噬双膦酸盐后可导致破骨细胞凋亡；附着于骨表 面，影响破骨细胞活性；干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号； 通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。 常用的双膦酸盐主要有依替膦酸、阿仑膦酸、伊本膦酸、利 塞膦酸及唑来膦酸盐等。不良反应主要有２个方面：胃肠道反 应，如吞咽困难、食道炎和胃溃疡；抑制骨质矿化，增加骨脆性， 从而有诱发骨折的危险。因此，一般主张间断投药或者加服活 性ＶＤ制剂。另外，为了便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口 服时应于早晨空腹给药，并宜用足量的水（２００ｍ１）送服，保持 坐位或立位，服用后３０ｍｉｎ内不宜进食和卧床。 １．４选择性雌激素受体调节剂 本品是一类人工合成的 非激素制剂，可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组 织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激 素作用。 常用的选择性雌激素受体调节剂主要有他莫昔芬、屈洛昔 芬和雷洛昔芬等。不良反应主要有下肢肌肉痉挛和潮热等。 因此，不适合更年期妇女使用。 １．５植物雌激素＿ｌ 植物雌激素是一类存在于植物中的结 构与雌激素相似，并具有弱雌激素效能的天然化合物，主要分 为异黄酮、香豆素和木脂素三大类。植物雌激素可与雌激素受 体结合，对于雌激素水平低者，其表现为弱雌激素样作用，可抑 制骨吸收，促进骨形成，预防骨质疏松发生。代表药物是依普 拉酮，可直接作用于骨，并抑制骨吸收，还可促进雌激素刺激甲 状腺释放降钙素，兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用。 ２促进骨形成药物 此类药物主要有氟化物、硝酸镓、雄激素、他汀类药物、甲 状旁腺激素、细胞调控因子等。其作用机制主要是：能刺激成 骨细胞的活性，使新生骨组织及时矿化成骨，能降低骨脆性，增 加骨密度及骨量。但骨形成需要大量的钙、磷等矿物质，故服 用此类药物时宜加用钙剂及ＶＤ制剂。 ２．１氟化物 氟化物能增加骨小梁的骨量，形成新的骨小 梁，促进微骨折愈合，降低骨质疏松症及骨折的发生率。适量 的氟制剂能够增加成骨细胞碱性磷酸酶的活性及骨钙素的产 生，促进成骨细胞的骨形成功能。 目前，氟化物制剂主要有氟化钠、一氟磷酸谷氨酰胺（特 乐定）。但是单用氟化物可引起骨矿化不全导致骨软化，同时 大量摄入氟可引起机体的许多严重疾病，故须慎用，最好加服 ・１６６・ 临床合理用药２０１３年３月第６卷第３期中Ｃｈｉｎ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ．Ｍａｒｃｈ ２０１３．Ｖ０Ｌ ６ Ｎｏ．３Ｂ 钙剂及ＶＤ制剂。 沉着，从而加速骨质的新陈代谢，促进骨骼的钙化和新骨的形 成。（３）对肾脏的作用：能促进肾小管对钙、磷的重吸收，从而 增加人体对钙的利用率。 目前，常用的ＶＤ类药物主要有ＶＤ 、阿法骨化醇、骨化二 醇、骨化三醇等。（１）ＶＤ，：本身并没有活性，必须经肝、肾代谢 为骨化三醇后才能发挥作用，因而只适合于肝、肾功能正常的 ２．２硝酸镓 动物研究表明，本品可以进入骨代谢活跃 区，抑制骨吸收，促进骨形成，使骨矿质含量增加，增加骨钙和 灰质，促使羟脯氨酸进入新骨胶原中，对骨的蛋白形成有促进 作用。本品适用于骨质疏松症的防治，但具有肾毒性，使用时 应低浓度静脉滴注，肾功能障碍、４８ｈ内使用过氨基糖苷类药 物者不宜应用。 人使用。但对于老年骨质疏松症患者而言，由于其肝、肾功能 一２．３雄激素雄激素对骨代谢的影响是通过直接作用于骨内 般都有不同程度的衰退，使得ＶＤ 不易转化为骨化三醇。 的雄激素受体来实现的，其参与成骨细胞的一系列功能，包括 骨细胞的增殖、分化，合成与分泌各种生长因子和细胞因子，产 因此，以ＶＤ 治疗老年性骨质疏松症，一般效果不佳。（２）骨 化二醇：主要用于治疗各种骨紊乱、代谢性骨病等。但因其必 须经肾脏代谢，故特别适用于肾功能正常而肝功能完全丧失的 患者使用，而对于老年骨质疏松症患者而言，则疗效不明显。 生骨基质蛋白，同时各种局部因子在骨代谢中起调节和相互平 衡的作用。雄激素可以刺激成骨细胞的增殖与分化，从而促进 骨形成。目前，市场上主要药物为司坦唑醇（康力龙），但因其 男性化作用，尚未得到广泛应用。 ２．４他汀类药物他汀类药物临床广泛应用于降低胆固醇及 预防 ｔＬ，血管疾病。与此同时，他汀类药物还具有激活成骨细 胞，促进骨合成代谢作用，这一特性为临床治疗骨质疏松骨折 提供了新的思路。目前，临床应用的他汀类药物主要有辛伐他 汀、洛伐他汀、普伐他汀等。 ２．５ 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素是维持机体钙、磷代谢 平衡的一种重要调钙激素，是重要的骨形成促进剂。甲状旁腺 激素可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，具有促 进骨形成和促进破骨细胞活性的双重作用。甲状旁腺激素相 关肽是甲状旁腺素类似物，其为合成多肽激素。本品为具有 ８４个氨基酸的多肽，对骨细胞的代谢发挥了重要作用，可以促 进骨形成，减少骨吸收，增加骨强度。目前已有重组人甲状旁 腺激素上市。 ２．６细胞调控因子（金葡液） 本品可刺激骨细胞生长，促进 骨的形成，用于骨折、骨折愈合延迟或不愈合以及骨质疏松症。 亦用于升高白细胞，为化疗辅助用药等。 ３促进骨矿化药物 促进骨矿化药物主要有钙剂和ＶＤ制剂，是防治骨质疏松 症的基础用药。钙制剂即人们常称的补钙剂，常与ＶＤ制剂联 合应用，若单独补钙，则不利于吸收。 ３．１钙制剂［１６．１７ 钙是构成人体骨骼的重要成分，人体中 ９９％的钙存在于骨骼和牙齿中。若钙缺乏，在生长发育期可发 生佝偻病，在成年期可患骨软化症，在老年则易患骨质疏松症。 因此，对骨质疏松症患者而言，补钙是必不可少的。但前提条 件是人体必须能够有效地吸收和利用钙，所以最好与活性ＶＤ 制剂同服。 ３．２ ＶＤ制剂ＶＤ制剂为脂溶性甾醇，是一类参与钙、磷的 内环境稳定和骨的矿化过程的物质。２Ｏ世纪７Ｏ年代初，科学 家们发现了ＶＤ 的作用机制，即ＶＤ，本身并没有生物活性，其 在吸收后必须先经肝脏２５一羟化酶转变成骨化二醇（２５． ＯＨＤ ），再进一步经肾脏的１一羟化酶转变成ＶＤ 的最终活性 形式骨化三醇才起作用。 现已证明，骨化三醇主要有以下几方面的作用：（１）对肠 道的作用：能够激活基因的转录，促进肠黏膜上皮细胞合成钙 结合蛋白，对肠腔中钙离子有极强的亲和力，从而促进肠道对 钙、磷的主动吸收和利用。（２）对骨骼的作用：能与甲状旁腺 协同使未成熟的破骨细胞前体细胞转变为成熟的破骨细胞，促 进骨质吸收，使旧骨中的骨盐溶解，钙、磷转运到血内以提高血 钙和血磷浓度；同时刺激成骨细胞，促进骨样组织成熟和骨盐 （３）阿法骨化醇：本品是ＶＤ 的一种重要活性代谢物，口服后 由小肠吸收，经肝脏中的２５一羟化酶作用，迅速转化为骨化三醇 而起作用。临床主要用于治疗骨质疏松症、佝偻病、骨软化症 及各种肾性骨病。（４）骨化三醇：本品是ＶＤ 最重要的活性代 谢物，能促进钙质吸收，调节钙、磷平衡；促进骨形成，加速骨矿 化；增强肾小管对钙、磷的重吸收，从而迅速改善各种钙缺乏症 状。临床主要用于治疗骨质疏松症、佝偻病、骨软化症及各种 。肾性骨病。 ４其他药物 ４．１锶制剂锶是一种化学性质类似于钙的元素，低剂量的 锶对成骨细胞具有促进作用，并对破骨细胞具有抑制作用。代 表药物为雷尼酸锶。 ４．２瘦素 瘦素是一种能引起摄食减少、体内能耗增加的 抗肥胖因子。近年研究表明，瘦素同样参与了骨形成的调节， 其在中枢是抑制骨形成的，而在外周是促进骨形成的。 ４．３胰岛素及胰岛素样生长因子（ＩＧＦ） 有研究表明，胰岛 素样生长因子Ｉ（ＩＧＦ—Ｉ）可促进骨基质的合成和矿化，调节骨 骼细胞的功能，从而影响骨代谢，同时也认为ＩＧＦ．ＩＩ是成骨细 胞合成分泌的重要骨形成因子。两者都能促进成骨细胞增生、 胶原合成以及加快骨矿化的速率，并能抑制内生胶原酶的产 生，减少骨胶原的退化、抑制胶原降解，还能增加骨质沉积，维 持骨骼生长、发育及骨量、骨密度。另有研究发现，胰岛素也具 有促进成骨样细胞增殖的作用，为骨质疏松症的治疗提供了新 的思路。 ４．４骨保护素骨保护素是肿瘤坏死因子受体家族之一，其 能抑制破骨细胞前体的分化，抑制成熟破骨细胞活化及骨吸收 活性，导致破骨细胞凋亡。今后有可能成为治疗骨质疏松症的 新药物。 ５展望 由于对骨质疏松症发生的原因尚不十分清楚，理想的药物 仍未出现，随着对其病因研究地不断深入，一旦对引起骨质疏 松症基因的研究取得突破，则可望为预测、预防和治疗本病增 添有力工具。 目前，可望有所突破的药物主要有他汀类药物、锶盐及锌 螯合物、组织蛋白酶Ｋ、内皮整合素受体阻断剂、神经肽、骨保 护素、破骨细胞质子泵抑制剂、前列腺素抑制剂、甲状旁腺激素 类、生长激素类、ＩＧＦ—Ｉ等蛋白质类药物 。 参考文献 １罗军，林加滨，牛福康．骨质疏松症患者之友［Ｍ］．ｊＢ京：人民军医出 版社，１９９９：１１２． ２郭世绂，罗先正，邱贵兴．骨质疏松一基础与临床［Ｍ］．天津：天津科 临床合理用药２０１３年３月第６卷第３期中Ｃｈｉｎ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ。Ｍａｒｃｈ ２０１３，ＶｏＬ ６ Ｎｏ．３Ｂ ・１６７・ 学技术出版社，２００１：４４３—４４５． １２黄守坚．预防和治疗骨质疏松的药物［Ｊ］．新医学，２００３，３４（７）： ３危园梅．激素替代治疗对骨质疏松症症状及生化指标的影响［Ｊ］．现 ４５３—４５４． 代医药卫生，２００４，２０（８）：６３２． １３房思思，张丽萍，刘璐．氟的生物学作用一氟对骨的作用［Ｊ］．微量 ４杨茵，王健．治疗骨质疏松药物的应用现状分析［Ｊ］．西北药学杂志， 元素与健康研究，２０１１，２８（４）：６２—６４． ２００３，１８（３）：１３３—１３４． １４郭玉霞，杨大志，王多，等．硝酸镓对雌激素缺乏性骨质疏松大鼠胶 ５张亚．抑制骨吸收药物的现状及进展［Ｊ］．国外医学・老年医学分 原和骨钙蛋白的影响［Ｊ］．中国组织工程研究与临床康复，２０１０，１４ 册，２００３，２４（２）：９１—９４． （２）：２０５—２０８． ６张绪金，唐英华，刘忠厚．降钙素进展［Ｊ］．中国骨质疏松杂志，２００４， １５ Ｊａｍ ＤＡ，Ｔｈｏｍａｓ Ｉ＇ｄ，ＧｉＵｅｓｐｉｅ ＭＴ．Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １０（１）：９６． （ＰＴＨｒＰ）．－ａ ｎｕｅｌｅｏｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｅ ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｒａｅｒｉｎｅ ７ Ｇｅｎｎａｉｆ Ｃ．Ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌａｅｉｔｏｉｎｎ ｉｎ ｏｓｔｅｏｏｐｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ， ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｒｉｎｅ ｒｏｂｓ［Ｊ］．Ｖｉｔａｍ Ｈｏｍｒ，２００３，６６：３４５—３８４． ２００２，３０（５ Ｓｕｐｐ１）：６７Ｓ一７０Ｓ． 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生部分早餐由校外加工厂提供，加工厂根据定餐量直接送至教 １材料来源 室，和班主任老师交接。 材料来源于个案调查表、询问笔录、现场检查笔录、病历及 ３．２食堂该学校内外环境较好，食堂位于校园内，取得有效 实验室检验结果。 餐饮服务许可证，６名从业人员均持有效健康证上岗，食堂分 ２流行病学特征 区操作，工艺流程合理，有专用留样冰箱、冷藏冷冻、清洗保洁 ２．１时间分布首发病例发病时间为２０１１年１０月８日上午 设施，餐具由学校集中清洗，使用远红外线、臭氧消毒柜消毒， ｌ０时，发病潜伏期３￣４８ｈ，平均潜伏期３０ｈ。发病日期集中在 食堂入口处设有防蝇门和二次防蝇帘。学校教职工及炊事员 １Ｏ月９～１０日，８日与１１日发病最少，自１０月１３日后，无新 自述近期未发病、无外出史，现场检查也未发现炊事员和其他 发病例。 人员患病，学校近期也未搞特殊聚集活动。 ２．２年龄分布发病年龄１３一ｌ７岁，年龄无明显差别。 ３．３供货商提供早餐的有两个食品生产经营单位：一是安 ２．３性别分布男生发病２２人，女生３Ｏ人，男女性别比为 妮蛋糕房，提供面包和饼子，其卫生状况较差，无生产许可证， １：１．４。 无流水洗手设施，防蝇设施不健全，在国庆期间开展了彻底灭 ２．４班级分布全校共有２９个班，患者涉及初二６个班。 蝇活动，其７名生产加工人员有健康证。二是海流图镇巴音路 ２．５住宿分布５２人中，住读生５Ｏ人（分住在１４个宿舍，其 李兵开办的家庭作坊，提供早餐食用的包子、焙子夹菜（豆腐 中发病最多的宿舍发病５人，最少的宿舍发病１人）。 皮、海带、火腿肠），２名从业人员均未体检，且无生产许可证， ３现场卫生学调查 卫生状况差。李兵开办的家庭作坊为９月份新招供货商，其他 ３．１学校一所全日制初中，学校占地面积９６亩，教学综合 供货商均未变化。 作者单位：０１５０００ 内蒙古巴彦淖尔市食品化妆品监督所 ３．４宿舍共有宿舍５Ｏ间，每个宿舍１８～２Ｏｍ２，居住６～８ 人，为上下铺，宿舍均有纱窗，通风良好，每层设有洗漱间和卫