晚期肺腺癌患者TTF-1表达与化疗疗效及预后的相关性分析

晚期肺腺癌患者TTF-1表达与化疗疗效及预后的相关性分析

杨中飞　邓芳　张克新　徐晶德州市人民医院　253014

通信作者：邓芳，Email：defangzlk@yeah.net

　　【摘要】　目的　探讨晚期肺腺癌患者甲状腺转录因子1（TTF-1）表达与不同化疗方案的疗效及预后的关系。方法　前瞻性选取2015年4月至2018年5月本院诊治的晚期肺腺癌患者98例，按随机数表法分为培美曲塞+顺铂/卡铂组（PEM+DDP/CBP，46例）、培美曲塞+奈达铂组（PEM+NDP，52例）。免疫组化法检测TTF-1表达，观察TTF-1表达与客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）的关系；Kaplan-Meier生存曲线分析TTF-1表达与预后生存的相关性。结果　两组患者的ORR、DCR比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但PEM+NDP组TTF-1阳性患者ORR、DCR均高于TTF-1阴性患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；PEM+DDP/CBP组TTF-1阳性患者的ORR、DCR高于TTF-1阴性患者，但差异无统计学意义（P＞0.05）。PEM+NDP组TTF-1阳性表达患者中位无疾病进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均比TTF-1阴性患者长（14个月比8个月，17个月比12个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。PEM+DDP/CBP组TTF-1阳性表达患者中位PFS、OS亦长于TTF-1阴性患者（12个月比8个月，15个月比11个月），但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论　晚期肺腺癌患者TTF-1阳性表达可能预示PEM+NDP方案化疗有更好的疗效及生存预后。

　　【关键词】　肺腺癌；晚期；甲状腺转录因子1；化疗；预后　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.14.028

Correlation of TTF-1 expression with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

Yang Zhongfei, Deng Fang, Zhang Kexin, Xu Jing

Dezhou People's Hospital, Dezhou 253014, China

Corresponding author: Deng Fang, Email: defangzlk@yeah.net

　　【Abstract】　Objective To investigate the correlation of the expression of thyroid transcription factor-1 (TTF-1) with the efficacy and prognosis of different chemotherapy regimens in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 98 patients with advanced lung adenocarcinoma diagnosed and treated in our hospital from April, 2015 to May, 2018 were prospectively selected. According to the random number table method, they were divided into a pemetrexed + cisplatin / carboplatin group (PEM + DDP/CBP, 46 cases) and a pemetrexed + nedaplatin group (PEM + NDP, 52 cases). The expression of TTF-1 was detected by immunohistochemistry. The relationship between TTF-1 and objective response rate (ORR) as well as disease control rate (DCR) was observed. The correlation between TTF-1 expression and prognosis survival was analyzed by Kaplan-Meier survival curve. Results There were no statistical differences in ORR and DCR between the two groups (both P＞0.05). But the ORR and DCR of the TTF-1-positive patients in the PEM+NDP group were higher than those of the TTF-1-negative patients (both P＜0.05). The ORR and DCR of the TTF-1 positive patients in the PEM+ DDP/CBP group were higher than those of the TTF-1 negative patients, but with no statistical differences (both P＞0.05). The median PFS and OS of the patients with TTF-1 positive expression in the PEM + NDP group were longer than those of the TTF-1 negative patients (14 months vs. 8 months and 17 months vs. 12 months; both P＜0.05). The median PFS and OS of the TTF-1 positive patients in the PEM + DDP/ CBP group were longer than those of the TTF-1 negative patients (12 months vs. 8 months and 15 months vs. 11 months), but with no statistical differences (both P＞0.05). Conclusion The positive expression of TTF-1 in patients with advanced lung adenocarcinoma may predict the better curative effect and survival prognosis of PEM+ NDP chemotherapy.

　　【Key words】 Lung adenocarcinoma; Advanced; Thyroid transcription factor 1; Chemotherapy; Prognosis　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.14.028

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国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第14期　IMHGN，July 2019，Vol.25　No. 14

　　肺腺癌为肺癌的一种，属非小细胞癌，在肺癌中占比约40%，易发于女性和抽烟者。由于该病早期无明显临床症状，多数患者发现时已处晚期，丧失了手术治疗时机，临床多采用化疗等治疗。虽然近年来化疗方法不断改进，患者生存期得到延长，但对预后的预测仍是临床面临的重点问题。甲状腺转录因子1（TTF-1）是一种核转录蛋白，常表达在甲状腺与肺组织中，有助于鉴别肺腺癌、转移性腺癌[2]。目前对TTF-1与不同方案治疗患者疗效及预后的关系方面存在较大争议。本研究探讨晚期肺腺癌患者TTF-1表达与不同化疗方案的疗效及预后的相关性，以期为临床治疗提供参考，现将结果报道如下。1　资料与方法

1.1　一般资料　前瞻性选取2015年4月至2018年5月本院诊治的晚期肺腺癌患者98例为研究对象。纳入标准：①年龄＞20岁；②肺腺癌经细胞学或病理组织学证实；③国际肺癌研究协会第7版肺癌TNM分期ⅢB～IV期；④生存期预计＞3个月；⑤无手术、放疗指征，或不接受放疗治疗；⑥表皮生长因子受体（EGFR）基因为野生型；⑦有至少1个可测量病灶。排除标准：①心、肝、肾功能障碍；②化疗禁忌或不耐受者；③既往有化疗接受史；④依从性差；⑤合并其他肿瘤。依据美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）实践指南推荐[3]制定化疗方案，按随机数表法分为培美曲塞+顺铂/卡铂组（PEM+DDP/CBP，46例）、培美曲塞+奈达铂组（PEM+NDP，52例）。所有患者均知情同意，本研究通过本院医学伦理委员会批准。两组年龄、性别、TNM 分期、吸烟史、体力状况（PS）评分、TTF-1表达等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。1.2　方法

1.2.1　化疗方法　PEM+DDP/CBP组：培美曲塞500 mg/m2静脉滴注，d1；顺铂75～80 mg/m2静脉滴注，d1；卡铂血药浓度-时间曲线下面积（AUC）=5，d1。PEM+NDP组：培d1；奈达铂80～100 mg/m2滴注，美曲塞500 mg/m2静脉滴注，

d1。均21 d为1周期，患者至少接受2周期化疗。

1.2.2　TTF-1检测方法　收集化疗前肿瘤组织学标本，以10%中性甲醛固定，进行脱水、石蜡包埋，5 µm切片；采用

2.2　TTF-1表达与ORR、DCR的关系　两组患者ORR、DCR比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。但PEM+NDP组TTF-1阳性患者ORR、DCR均高于TTF-1阴性患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；PEM+DDP/CBP组

　　注：a：TTF-1阳性，En Vision两步法×400；b：TTF-1阴性，En Vision两步法×400

[1]

鼠抗人TTF-1单克隆抗体（北京中杉金桥生物公司），通过免疫组化En Vision两步法检测TTF-1。免疫组化切片由2位病理科医生（经验丰富）阅片审核。TTF-1表达在细胞核，以染色产生褐色或棕黄色颗粒为表达阳性；高倍镜下选取5个视野，各视野观察细胞数≥100个，以阳性细胞数＞25%判定为阳性（+）[4]。

1.3　疗效评定　参照RECIST实体瘤疗效标准[5]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（ CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.4　随访及生存观察　通过门诊、电话等途径随访，随访截止至2018年11月30日，随访时间6～43个月，中位时间17个月，无失访病例。观察患者生存状态，无疾病进展生存期（PFS）指患者接受化疗开始到疾病进展或任何原因所致死亡的时间；总生存期（OS）指患者确诊之日至死亡或2018年11月30日的时间。

1.5　统计学方法　采用统计软件SPSS22.0处理数据，计数

资料用n（%）表示，行χ2检验；采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者生存情况，以Log Rank检验差异性，P＜0.05为差异有统计学意义。2　结果

2.1　免疫组化中TTF-1表达情况　见图1。

图1　免疫组化中TTF-1表达情况

表1　两组患者临床资料比较[n（%）]

项目 年龄（岁） 性别 TNM 分期 吸烟史 PS评分 TTF-1

类别

＜60岁 ≥60岁 男 女

ⅢB期 IV期 有 无

0～2分 ＞2分 阴性 阳性

PEM+NDP组（n=52） 　　 38（73.08） 　　 14（26.92） 　　 25（48.08） 　　 27（51.92） 　　 16（30.77） 　　 36（69.23） 　　 24（46.15） 　　 28（53.85） 　　 43（82.69） 　　 9（17.31） 　　 16（30.77） 　　 36（69.23）

PEM+DDP/CBP组（n=46）

　　　35（76.09） 　　　11（23.91） 　　　24（52.17） 　　　22（47.83） 　　　13（28.26） 　　　33（71.74） 　　　22（47.83） 　　　24（52.17） 　　　39（84.78） 　　　 7（15.22） 　　　12（26.09） 　　　34（73.91）

χ2值 0.116 0.164 0.074 0.027 0.078 0.262

P值0.7330.6860.7860.8690.7800.609

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国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第14期　IMHGN，July 2019，Vol.25　No. 14TTF-1阳性患者ORR、DCR亦高于TTF-1阴性患者，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2　两组患者ORR、DCR的比较[n（%）]

组别 　　 n

ORR

DCR

PEM+NDP组

　　52 　　19（36.54） 　　48（92.31）PEM+DDP/CBP组 　　46 　　14（30.43） 　　40（86.96）χ2值 0.407 0.763P值

0.523

0.382

2.3　TTF-1阳性表达与预后生存的关系　PEM+NDP组TTF-1阳性表达患者中位PFS、OS均相比TTF-1阴性患者长（14个月比8个月，17个月比12个月），差异有统

计学意义（χ2=8.828、11.193；P＜0.05），见图2～3。PEM+DDP/CBP组TTF-1阳性表达患者中位PFS、OS亦长于TTF-1阴性患者（12个月比 8个月，15个月比11个月），

但差异无统计学意义（χ2=2.523、3.060；P＞0.05），见图4～5。3　讨论

　　2014版非小细胞肺癌NCCN临床实践指南推荐：含铂剂类化疗方案能够延长患者生存期，提高生存质量；PS评分较好患者中，新药联合铂剂化疗效果水平相对稳定；培美曲塞、紫杉醇等联合顺铂或卡铂治疗晚期肺腺癌均有效[6]。培美曲塞是抗叶酸代谢类药物，通过干扰叶酸代谢，抑制RNA、DNA合成，进而抑制细胞增殖达到阻碍肿瘤生长目的。奈达铂是新兴铂剂，主要与核苷反应，通过核苷-铂结合物跟DNA碱基结合，干扰细胞遗传物合成。研究证实，奈达铂水溶性为顺铂的10倍，且抗癌谱广、疗效指数高、消化道反应与肾毒性小[7]。目前，培美曲塞+奈达铂、培美曲塞+顺铂/卡铂治疗晚期肺腺癌应用广泛。且相关研究表明，两种化疗方案治疗疗效无明显差异，但前者副作用轻、少，安全性更高[8]。本研究亦显示，两组ORR、DCR比较差异均无统计学意义。验证了其化疗效果相当的结论。但资料显示，相同化疗方案下病理类型与分期相同的患者，疗效和生存期却可存在较大差异[9]，提示不同患者对化疗敏感性各异。故寻找化疗疗效及预后预测因子，制定个体化治疗方案，减少“捆绑和无效化疗”，成为临床工作重点。

　　TTF-1是NKX2转录基因家族成员，编码蛋白含371～378个氨基酸，位于染色体14q13.3。其作为新肿瘤标记物是肺与甲状腺特异基因表达蛋白，对肺癌诊断、鉴别价值显著。在化疗敏感性方面，Misch等[10]研究表明，晚期小细胞肺癌TTF-1阳性患者化疗反应率相比阴性者高，TTF-1表达可能预测化疗疗效。冀瑛瑛等[11]研究表明，TTF-1阳性与肺癌含铂化疗反应率存在联系。在预后生存方面，国内外学者做了大量研究，发现TTF-1与晚期肺腺癌预后相关性存在负相关、正相关、无关三种情况。如Schilsky等[12]研究表明，TTF-1在晚期肺腺癌中阳性表达者OS较阴性者长。亦有资料显示，TTF-1阳性者预后相对差[13]。该分歧可能与TTF-1在肺腺癌中的调控机制不明确，或肿瘤各阶段的TTF-1作用不同有关。但多数研究均认为，TTF-1阳性者生存获益度更高[14-17]。不过目前关于不同化疗方案患者TTF-1表达与预后

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表3　TTF-1表达与ORR、DCR的关系 [n（%）]

组别 TTF-1

n ORR DCR

PEM+NDP组 阴性 16　　　 2（12.50） 13（81.25） 阳性 36　　　17（47.22）　 35（97.22）χ2值 5.759 3.980P值

0.016 0.046PEM+DDP/CBP组 阴性 12　　　 1（8.33） 10（83.33） 阳性 34　　　13（38.24）　 30（88.24）χ2值 3.746 0.188P值

0.053 0.665

的关系研究鲜有。

　　本研究数据显示，PEM+NDP组TTF-1阳性患者ORR、DCR均高于TTF-1阴性者，中位PFS、OS长于阴性者，差异有统计学意义；PEM+DDP/CBP组TTF-1阳性者上述指标也优于阴性者，但差异无统计学意义。提示晚期肺腺癌TTF-1阳性患者在不同化疗方案中疗效及预后存在差异，尤其在PEM+NDP方案中明显，TTF-1阳性患者疗效及预后较好。分析在于：PEM+NDP协同作用显著[18]，可更有效抑制叶酸代谢途径相关酶并调控其他途径，增强TTF-1阳性患者对化疗的敏感性。但具体机制仍有待进一步研究。此外，由于TTF-1在生理状态下参与肺上皮组织发育及分化的调控，

图2　PEM+NDP组TTF-1表达与PFS曲线

图3　PEM+NDP组TTF-1表达与OS曲线

国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第14期　IMHGN，July 2019，Vol.25　No. 14

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[19]

故有研究认为，肺癌患者TTF-1阳性提示肿瘤尚存在一[15] 邓凯琳, 张瑰红, 杨枫, 等. 浸润性肺腺癌国际多学科分类与预后的

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　　综上所述，晚期肺腺癌患者TTF-1表达阳性可能预示化[18] 门翔, 党强, 段秋立, 等.甲状腺转录因子-1对不同化疗方案治疗晚

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（责任校对：刘玲玲）[3]　Ettinger DS, Wood DE, Akerley W, et al. NCCN Guidelines Insights:

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