《口服抗凝药患者出血管理的决策路径ACC专家共识》解读

《口服抗凝药患者出血管理的决策路径ACC专家共识》解读

抗凝是房颤治疗的核心策略，对于静脉血栓的预防和治疗、心脏内血栓形成、既往血栓栓塞病史、心脏机械瓣置换术后、生物瓣术后早期（3个月）以及应用左心室辅助装置等心脏机械支持治疗的患者也需要抗凝。随着人口的老龄化，以及检测技术的提高，越来越多的房颤及其他患者在接受抗凝治疗。近来的研究提示，新型口服抗凝药物（Novel oral anticoagulants，NOACs）或直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants, DOACs）在房颤血栓栓塞事件预防中的获益风险比优于华法林，其在静脉血栓栓塞预防和治疗中的作用优于低分子肝素，随着这些证据的积累以及特异性拮抗剂的面市，新型口服抗凝药物的临床应用将逐渐普及。抗凝治疗对这些患者带来的获益是明显的，但也伴随着出血风险的增加，并增加患者相关并发症的发生率和死亡率。美国心脏病学会杂志（JACC）发布了《口服抗凝药患者出血管理的决策路径ACC专家共识》，该共识聚焦于因各种原因服用华法林或新型口服抗凝药物发生出血患者的管理流程制定，决策路径主要包括三个部分，即出血程度的判断、出血的治疗和管理和出血后的管理，后者包括评估患者是否有必要继续应用抗凝治疗，以及什么时间再开始抗凝治疗。另外，该专家共识也对与抗血小板治疗相关的出血管理进行了论述。这是有关口服抗凝药患者出血管理的第一个专家共识，在口服抗凝药所致出血管理的多个相关领域临床证据还有待积累，该专家共识提供的决策路径和智慧结晶，对改善口服抗凝药所致出血管理水平有重要意义。

1.出血程度的判断

对于出血患者的评估包括病史采集、体格检查和实验室检查，以了解血流动力学是否稳定，出血的部位、时间和程度。大出血是指伴有血流动力学不稳定、发生于关键部位、血红蛋白下降２g/dL或输血需要２个单位或以上的出血，非大出血有时也需要医疗干预或住院治疗，这类出血也被称为临床相关非大出血。共识对关键部位出血及临床表现和

可能的预后做了详细的定义和描述，关键部位的出血量虽然可能不多，但处理不及时会引起严重致残或致死，关键部位出血在常规治疗的基础上多需要外科干预才可有效止血。颅内出血包括脑实质、硬膜下、硬膜外和蛛网膜下腔出血，也包括脊髓内或外轴和眼内出血，可引起意识丧失、致残、失明或死亡。其他关键部位出血包括心脏压塞、血胸、腹腔内出血或腹膜后出血，也包括气道和后鼻腔出血以及肢体肌间出血和关节内出血。消化道不是关键出血部位，但大量消化道出血可引起血流动力学不稳定。对于所有的大出血患者应密切监测，并了解服用抗凝药物的类型、最后一次服药时间和剂量，并应注意评估可能影响或加重患者出血的伴随疾病情况及相应的治疗方案，包括是否在同时服用抗血小板药物、有无血小板减少、尿毒症或肝脏疾病等。大出血患者如果合并有心绞痛、心梗、心衰或外周动脉血管疾病，则住院期间有较高的死亡率。

如果没有患者基础血红蛋白浓度的数据，应想到急性出血时由于血液浓缩可使血红蛋白浓度下降不明显，因而无法根据血红蛋白浓度准确判断患者的出血量。对于所有与抗凝药物相关的大出血或临床相关非大出血患者应评估其凝血功能，血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和国际标准化比值（INR）与华法林的抗凝强度密切相关，而应用实验室检测指标评估新型口服抗凝药物的抗凝强度则较复杂。稀释凝血酶时间（dilute thrombin time，dTT）和蝰蛇毒凝血时间（ecarin clotting time，ECT）可以较准确的反映达比加群的抗凝作用，但这些特异性的检测指标目前在多数医院还没开展。凝血酶时间（thrombin time，TT）也可敏感反映达比加群的抗凝作用，TT正常提示无与临床相关的达比加群抗凝作用，但延长的TT无法定量评估达比加群的血浆浓度、以及其是否与出血相关；活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）延长提示存在达比加群的抗凝作用，aPTT延长的程度也与出血风险的增加相关，但aPTT正常并不能排除存在达比加群的抗凝作用，尤其是当所用aPTT的检测试剂不敏感时。抗Xa因子活性测定可用于评价阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班的抗凝作用，PT延长也提示Xa因子拮抗剂的抗凝作用，但PT正常并不能排除存在阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班的抗

凝作用。

2.出血的治疗和管理

对于所有的大出血或临床相关非大出血处理的第一步是停用口服抗凝药，继续出血者则应局部压迫或填塞止血，同时应建立通畅的静脉补液通路，快速扩容和输入血液制品，维持血流动力学稳定。一般情况下应维持血红蛋白7 g/dL、血小板50X109/L、纤维蛋白原100 mg/dL，对于冠心病、尤其是急性冠脉综合症患者应维持血红蛋白８g/dL。随机对照研究提示，对于创伤患者早期应用（３小时内）氨甲环酸可以减少出血、降低总死亡率。应注意评估患者基础疾病或伴随疾病情况，肾功能不全可影响新型口服抗凝药物的代谢，对达比加群的影响更明显，因达比加群约80％以原型从肾脏排除。另外，严重的肾功能不全也影响血小板的功能，必要时可行血液透析，达比加群是唯一可被血液透析清除的抗凝药。肝功能不全的患者常伴有凝血功能障碍，Xa因子抑制剂主要在肝脏代谢，目前还没有研究评估严重肝功能不全如何影响Xa因子抑制剂的代谢。另外，PT、INR和aPTT不能准确的反应肝功能不全患者的止血功能。已有的研究提示，输注血小板对于减少与抗血小板治疗（如阿司匹林、P2Y12抑制剂）相关的出血作用有限。近来的随机对照研究也发现，在与抗血小板治疗相关的颅内出血患者中，输注血小板可增加患者的死亡率。

对于威胁生命、关键部位或不能控制的活动出血应给予抗凝药物拮抗剂。经上述处理后如果仍有活动性出血，应考虑外科或介入方法止血。维生素K 5－10mg稀释在25－50ml生理盐水中，在15－30min内静脉输入，可在4－6小时降低INR，而口服则需要18－24小时。皮下注射维生素K起效时间不好预测，不建议皮下注射。维生素K拮抗华法林的抗凝作用需要一定的时间，紧急情况下可应用凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）或血浆，可首选4因子凝血酶原复合物（4F－PCCs），其包含与维生素k相关的4个凝血因子，用量决定于INR和患者的体重（INR 2－4，4F－

PCCs 25 U/kg；INR 4－6，35 U/kg；INR ＞6，50 U/kg，最大剂量不超过5,000 U）。多个随机对照研究提示，在逆转华法林抗凝作用时，应用凝血酶原复合物与输注血浆相比发生血栓栓塞事件的风险相近。在输注血浆前，需要配血型和解冻血浆，均需要耽误一定的时间；另外，因1 ml血浆中含有各种凝血因子约1 U，因此在逆转华法林的作用时需要的血浆量很大（15－30 ml/Kg），因担心液体入量太大，临床上一般血浆用量为10－15 ml/Kg。血浆输注的可能并发症包括容量超负荷、过敏和急性肺损伤，而应用凝血酶原复合物则未见这些并发症，因此建议在可能情况下首选凝血酶原复合物。

与达比加群相关的出血多数可以通过停药和对症治疗控制，如果出血严重、或需急诊外科或介入手术，则可应用特异性达比加群拮抗剂依达赛珠单抗（Idarucizumab），依达赛珠单抗与达比加群的亲和力是达比加群与凝血酶亲和力的350倍。在RE－VERSE AD随机对照研究中，5g依达赛珠单抗可迅速拮抗达比加群的抗凝作用，且拮抗作用持续、无促凝作用。如果没有依达赛珠单抗，可选用活化凝血酶原复合物（activated prothrombin complex concentrate，aPCC）拮抗达比加群的抗凝作用（50 U/kg，最大剂量4,000 U）。目前尚无特异性拮抗剂可安全有效拮抗阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班等的抗凝作用，已有的临床研究提示，4因子凝血酶原复合物（50 U/kg）可部分逆转阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班等Xa因子拮抗剂的抗凝作用。aPCC也可能有效，但临床应用经验有限，因此在可能情况下应首选4F－PCCs。

对于非大出血也应局部压迫或填塞止血，并根据出血严重程度以及抗凝治疗是否过量决定是否应临时停用抗凝药物，但对于非大出血、尤其是非临床相关的非大出血，一般不主张应用抗凝药物的拮抗剂。非大出血患者一旦出血停止和临床情况稳定，应根据需要及时恢复抗凝治疗。

3.出血后的管理

在多数情况下，服用抗凝药物发生出血并发症后重启抗凝治疗可以为患者带来临床净获益。对于一个特定的出血患者，应由多学科专家及患者或家属共同讨论，评估重启抗凝治疗的临床获益风险比。

有很多因素影响出血后重启抗凝治疗的临床净获益，如果与出血相关的危险因素是可逆的，如INR过高、联合应用抗血小板药物、急性或短时间内肾功能恶化影响抗凝药物的浓度或药物之间的相互作用，则在纠正这些影响因素后，对于高危血栓栓塞风险患者应及时重启抗凝治疗。在重启抗凝治疗时，还应根据患者的年龄、体重、肾功能及联合用药情况选择合适的抗凝药物和剂量。如服用华法林的患者因INR不稳和过高发生出血并发症，可考虑换用新型口服抗凝药物；而服用新型口服抗凝药物的患者因不可逆的肾功能恶化造成出血并发症，则换用华法林是合理的。在评估重启抗凝治疗的临床净获益时，出血的特征也应考虑，如出血部位（关键、非关键部位）、出血的病因是否已确定和纠正、出血的机制（外伤或自发）、是否有计划行外科或介入治疗等。对于高危血栓栓塞风险风险患者，在重启口服抗凝治疗前，也可考虑应用低分子或普通肝素桥接。对于高危血栓栓塞风险伴有高出血风险的患者，如果存在抗凝治疗的相对或绝对禁忌症，可根据相应治疗原则选用非药物治疗方法预防血栓栓塞，如房颤患者可选择左心耳封堵，下肢静脉血栓患者可选择短时间内植入可回收下腔静脉滤器。