(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108743552 A(43)申请公布日 2018.11.06
(21)申请号 201810703066.5(22)申请日 2018.06.30
(71)申请人 郑州明泽医药科技有限公司
地址 450000 河南省郑州市高新区西四环
路369号企业公园2幢1单元5层12号(72)发明人 徐贡杰 郭海波 马兰兰 谢芝丽
李海剑 (74)专利代理机构 郑州大通专利商标代理有限
公司 41111
代理人 许艳敏(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)A61K 47/20(2006.01)A61K 47/18(2006.01)A61K 31/635(2006.01)
权利要求书2页 说明书9页 附图1页
A61K 31/505(2006.01)A61P 31/04(2006.01)
(54)发明名称
一种复方磺胺甲噁唑片剂及其制备方法(57)摘要
本发明公开了一种复方磺胺甲噁唑片剂及其制备方法，该复方磺胺甲噁唑片剂以磺胺甲噁唑及甲氧苄啶为主效药，并添加有填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂和包衣剂；然后通过混合、制粒、干燥、压片、包衣等操作步骤制备得到了复方磺胺甲噁唑片剂。本发明所得复方磺胺甲噁唑片剂组合物有效避免了复方磺胺甲噁唑固体制剂因颗粒黏度不强导致的松片，而且明显提高了该制剂的溶出，即确保了制剂的稳定性，提高了制剂的产品质量，保证了该制剂的质量及疗效，具有很好的应用前景。
CN 108743552 ACN 108743552 A
权 利 要 求 书
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1.一种复方磺胺甲噁唑片剂，其特征在于，该复方磺胺甲噁唑片剂以磺胺甲噁唑与甲氧苄啶为主要成分，还包括填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂和包衣剂。
2.根据权利要求1所述的复方磺胺甲噁唑片剂，其特征在于，所述磺胺甲噁唑的质量百分含量为70～80％，所述甲氧苄啶的质量百分含量为10～20％，所述填充剂的质量百分含量为2～8％，所述粘合剂的质量百分含量为0.5～4％，所述崩解剂的质量百分含量为2～8％，
所述表面活性剂的质量百分含量为0.1～2.0％，所述润滑剂的质量百分含量为0.3～0.8％；
所述包衣剂占上述物质总量的质量百分含量为2.0～5.0％。3.根据权利要求1或2所述的复方磺胺甲噁唑片剂，其特征在于，所述的填充剂为淀粉或预胶化淀粉；所述的粘合剂为淀粉；所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的复方磺胺甲噁唑片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1或2所述的复方磺胺甲噁唑片剂，其特征在于，所述的表面活性剂为吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸钠或多库酯钠；所述的包衣剂为肠溶性薄膜包衣剂。
6.一种权利要求1所述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)准备原料与辅料，将准备的原料与辅料均过100目筛；(2)取步骤(1)准备好的淀粉溶于纯化水、混合均匀得到淀粉浆；取步骤(1)准备好的表面活性剂于纯化水中完全溶解，得到表面活性剂的水溶液；然后将表面活性剂的水溶液加入到淀粉浆中混合均匀，得到表面活性剂与淀粉浆的混合物；
(3)取步骤(1)准备好的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶及填充剂混合均匀，混合均匀后加入步骤(2)得到的表面活性剂与淀粉浆的混合物，混合均匀，混合均匀后进行制粒，制粒后进行干燥，得到干颗粒；
(4)将步骤(3)得到的干颗粒与步骤(1)准备好的崩解剂、润滑剂混合均匀，混合均匀后进行压片，得到片剂；
(5)采用高纯水将步骤(1)制备好的包衣剂配制成为溶液，然后对步骤(4)得到的片剂进行薄膜包衣，包衣完成后即得到复方磺胺甲噁唑片剂。
7.根据权利要求6所述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述淀粉浆的质量浓度为3～15％。
8.根据权利要求6所述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述制粒采用的仪器为高速混合制粒机，制粒过程中高速混合制粒机搅拌桨的转速为150rpm，切片的转速为2000rpm；所述对制粒进行干燥为采用沸腾干燥机进行干燥，干燥时的进风温度为65℃，出风温度为35℃，干燥完成后所得干颗粒的含水量≤3％。
9.根据权利要求6所述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述压片时的压力为45～55KN；步骤(5)所述对片剂进行包衣具体为：采用包衣机对片剂进行包
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权 利 要 求 书
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衣，包衣过程中转盘的频率为20HZ，包衣时的进风温度为40～50℃，蠕动泵5.0～9.0rpm，喷枪压力为0.15～0.2MPa。
10.根据权利要求6或9所述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述采用高纯水将包衣剂配制的溶液中包衣剂的质量浓度为12～15％。
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说 明 书
一种复方磺胺甲噁唑片剂及其制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种复方磺胺甲噁唑片剂及其制备方法。技术背景
[0002]复方磺胺甲噁唑制剂为磺胺类抗菌药，是磺胺甲噁唑与甲氧苄啶的复方制剂，对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌均具有良好的抗菌作用，尤其对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用较磺胺甲噁唑单药明显增强。此外，该片剂在体外对沙眼衣原体、星形努卡菌、原虫、弓形虫等具有良好的抗微生物活性。
[0003]复方磺胺甲噁唑制剂中的磺胺甲噁唑作用于二氢叶酸合成酶，干扰合成叶酸的第一步；其中的甲氧苄啶作用于叶酸合成代谢的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用。两者的合用可以使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，产生明显的协同作用，药效好于任何一种单药、得到明显增强，且对其呈现耐药菌株明显减少。因此，以磺胺甲噁唑、甲氧苄啶等为主效药的磺胺类抗菌药得到快速的研究发展。[0004]目前，制备的复方磺胺甲噁唑类制剂普遍存在溶出速率慢的问题，而溶出速率减慢会大大影响药物在人体内的吸收，使得该药物失去其应有的价值。在本领域的制备过程中为了解决该问题，大部分均是加入大量的崩解剂，大量崩解剂的加入虽然能够明显提高制剂的溶出度，但是大量崩解剂的存在会造成松片现象，而严重影响制剂的质量，降低药品的合格率、影响药品的使用。发明内容
[0005]为了解决上述问题，本发明提供了一种复方磺胺甲噁唑片剂及其制备方法。该复方磺胺甲噁唑片剂大大减少了崩解剂的加入，且得到的片剂质量稳定，体外溶出度高；本发明提供的制备方法能够有效的防止因裸片掉粉而对质量及疗效带来影响。[0006]本发明是通过以下技术方案实现的[0007]一种复方磺胺甲噁唑片剂，该片剂以磺胺甲噁唑与甲氧苄啶为主要成分，还包括填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂和包衣剂。[0008]所述的复方磺胺甲噁唑片剂，所述磺胺甲噁唑的质量百分含量为70～80％，所述甲氧苄啶的质量百分含量为10～20％，所述填充剂的质量百分含量为2～8％(优选为3％)，所述粘合剂的质量百分含量为0.5～4％(优选为2％)，所述崩解剂的质量百分含量为2～8％(优选为2～5％，更优选为3％)，所述表面活性剂的质量百分含量为0.1～2.0％(优选为1.5％)，所述润滑剂的质量百分含量为0.3～0.8％(优选为0.5％)；
[0009]所述包衣剂占上述物质总量的质量百分含量为2.0～5.0％(优选为3.0％)。[0010]所述的复方磺胺甲噁唑片剂，所述的填充剂为淀粉或预胶化淀粉；所述的粘合剂为淀粉；所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
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说 明 书
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所述的复方磺胺甲噁唑片剂，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维
素或交联羧甲基纤维素钠。
[0012]所述的复方磺胺甲噁唑片剂，所述的表面活性剂为吐温-80，溴化十六烷基三甲胺，十二烷基硫酸钠，硬脂醇磺酸钠或多库酯钠；所述的包衣剂为肠溶性薄膜包衣剂。[0013]上述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：[0014](1)准备原料与辅料，将准备的所有原料与辅料过100目筛；[0015](2)取淀粉溶于纯化水中、混合均匀淀粉浆；取表面表面活性剂于纯化水中，使其表面活性剂完全溶解得到表面活性剂的水溶液(只要表面活性剂完全溶解即可)；将表面活性剂的水溶液加入到淀粉浆中混合搅拌均匀，得到表面活性剂与淀粉浆的混合物；[0016](3)取磺胺甲噁唑、甲氧苄啶及填充剂混合均匀，混合均匀后，加入步骤(2)得到的表面活性剂与淀粉浆的混合物进行制粒；制粒完成后进行干燥，得到干颗粒；[0017](4)将步骤(3)得到的干颗粒与步骤(1)准备好的崩解剂及润滑剂混合均匀，进行压片，得到片剂；[0018](5)采用步骤(1)准备的包衣剂对步骤(4)得到的片剂进行薄膜包衣，包衣完成后即得到复方磺胺甲噁唑片剂组合物。
[0019]所述复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法，步骤(2)所述淀粉浆的质量浓度为3～15％，优选为8％。
[0020]所述复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法，步骤(3)所述制粒采用的仪器为高速混合制粒机，制粒过程中高速混合制粒机搅拌桨的转速为150rpm，切刀的转速为2000rpm；所述对制粒进行干燥为采用沸腾干燥机进行干燥(干燥时的进风温度为65℃，出风温度为35℃)，干燥完成后所得干颗粒的含水量≤3％。[0021]所述复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法，步骤(4)所述压片时的压力为45～55KN；步骤(5)所述对片剂进行包衣具体为：采用包衣机进行包衣，包衣机包衣过程中，转盘的旋转频率为20HZ，包衣时的进风温度为40～50℃，蠕动泵5.0～9.0rpm，喷枪压力为0.15～0.2MPa。
[0022]所述复方磺胺甲噁唑片剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述采用高纯水将包衣剂配制的溶液中包衣剂的质量浓度为12～15％。[0023]与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果[0024]本发明通过粘合剂及表面活性剂的最优加入，减少了崩解剂的加入量，有效避免了复方磺胺甲噁唑固体制剂因颗粒黏度不强导致的松片，而且明显提高了该制剂的溶出，即确保了制剂的稳定性，提高了制剂的产品质量，具有很好的应用前景；[0025]本发明通过湿法制粒，有效避免了制备过程中裸片掉粉，进一步保证了该制剂的质量及疗效；
[0026]本发明制备的复方磺胺甲噁唑片剂与美国SUN PHARM INDS公司研制的参比制剂BACTRIM四条溶出曲线一致，极大的降低了仿制药与原研药在质量方面的差异，提高了两者的生物等效性。对推动当前我国仿制药一致性评价有着重大意义。附图说明
[0027]图1为实施例4所得产品中磺胺甲噁唑与参比制剂BACTRIM中磺胺甲噁唑的4条溶
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说 明 书
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出曲线对比图；
[0028]图2为实施例4所得产品中甲氧苄啶与参比制剂BACTRIM中甲氧苄啶的4条溶出曲线对比图。
具体实施方式
[0029]下面通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
[0030]以下实施例中采用的包衣剂为欧巴代肠溶性薄膜包衣剂。[0031]实施例1
[0032]一种复方磺胺甲噁唑片剂组合物，由以下重量百分含量的成分制备而成：
[0033]
[0034]
所述包衣剂为肠溶性薄膜包衣剂，该包衣剂占上述原料及辅料总量的质量百分含
量为2％
该复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法如下：[0036](1)按照上述的处方要求准备磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉(填充剂)、淀粉(粘合剂)、低取代羟丙基纤维素、硬脂醇磺酸钠、硬脂酸镁、肠溶性薄膜包衣剂，均过100目筛；[0037](2)取步骤(1)准备好的淀粉(粘合剂)溶于纯化水中搅拌均匀得到淀粉浆(所得淀粉浆的质量浓度为5％)；然后取步骤(1)准备好的硬脂醇磺酸钠溶于纯化水中，待完全溶解后得到硬脂醇磺酸钠的水溶液；然后将硬脂醇磺酸钠的水溶液与质量浓度为5％的淀粉浆混合均匀，即得到硬脂醇磺酸钠与淀粉浆的混合物；[0038](3)取步骤(1)准备好的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶以及淀粉(填充剂)混合均匀，然后加入步骤(2)制备得到的硬脂醇磺酸钠与淀粉浆的混合物，混合均匀；混合均匀后，采用高速混合制粒机进行制粒，在制粒过程中高速混合制粒机的搅拌桨的转速为150rpm、切片的转速为2000rpm，高速混合制粒机作用3min即可完成制粒；制粒完成后，采用沸腾干燥机对制备的颗粒进行干燥，干燥时的进风温度为65℃，出风温度35℃，干燥完成后所得干颗粒的含水量≤3％(采用快速水分测定仪进行检测)；[0039](4)取步骤(1)准备好的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁与步骤(3)得到的干颗粒进行混合；混合均匀后，采用压片机进行压片，压片时的压力为45KN，压片完成得到片剂；[0040](5)然后取步骤(1)准备好的包衣剂、采用高纯水将其配制为质量浓度为12％的包衣剂水溶液；配制完成后，采用包衣机对步骤(4)得到的片剂进行包衣处理，对片剂进行包衣处理时转盘的旋转频率为20HZ，进风温度为45±5℃，蠕动泵为6.0rpm，喷枪的压力为
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0.15～0.2MPa。[0041]实施例2
[0042]一种复方磺胺甲噁唑片剂组合物，由以下重量百分含量的成分制备而成：
[0043]
所述的包衣剂为肠溶性薄膜包衣剂，所述包衣剂占上述原料及辅料总量的质量百分含量为3％
[0045]该复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法如下：[0046](1)按照上述的处方要求准备磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉(填充剂)、淀粉(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠、溴化十六烷基三甲铵、硬脂富马酸钠、肠溶性薄膜包衣剂，均过100目筛；[0047](2)取步骤(1)准备好的淀粉(粘合剂)溶于纯化水中搅拌均匀得到淀粉浆(所得淀粉浆的质量浓度为10％)；然后取步骤(1)准备好的溴化十六烷基三甲铵溶于纯化水中，待完全溶解后得到溴化十六烷基三甲铵的水溶液；然后将溴化十六烷基三甲铵的水溶液与质量浓度为10％的淀粉浆混合均匀，即得到溴化十六烷基三甲铵与淀粉浆的混合物；[0048](3)取步骤(1)准备好的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶以及淀粉(填充剂)混合均匀，然后加入步骤(2)制备得到的溴化十六烷基三甲铵与淀粉浆的混合物，混合均匀；混合均匀后，采用高速混合制粒机进行制粒，在制粒过程中高速混合制粒机的搅拌桨的转速为150rpm、切片的转速为2000rpm，高速混合制粒机作用3min即可完成制粒；制粒完成后，采用沸腾干燥机对制备的颗粒进行干燥，干燥时的进风温度为65℃，出风温度35℃，干燥完成后所得干颗粒的含水量≤3％(采用快速水分测定仪进行检测)；[0049](4)取步骤(1)准备好的交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠与步骤(3)得到的干颗粒进行混合；混合均匀后，采用压片机进行压片，压片时的压力为45KN，压片完成得到片剂；(5)取步骤(1)准备好的包衣剂，采用高纯水配制成为质量浓度为12％的包衣剂水溶液；配制完成后，采用包衣机对步骤(4)得到的片剂进行包衣处理，对片剂进行包衣处理时转盘的旋转频率为20HZ，进风温度为45±5℃，蠕动泵为6.0rpm，喷枪的压力为0.15～0.2MPa。[0050]实施例3
[0051]一种复方磺胺甲噁唑片剂组合物，由以下重量百分含量的成分制备而成：
[0044]
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说 明 书
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[0052]
所述的包衣剂为肠溶性薄膜包衣剂，所述包衣剂占上述原料及辅料总量的质量百
分含量为3％
[0054]该复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法如下：[0055](1)按照上述的处方要求准备磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉(填充剂)、淀粉(粘合剂)、交联羧甲基纤维素钠、溴化十六烷基三甲铵、硬脂富马酸钠、肠溶性薄膜包衣剂，均过100目筛；[0056](2)取步骤(1)准备好的淀粉(粘合剂)溶于纯化水中搅拌均匀得到淀粉浆(所得淀粉浆的质量浓度为8％)；然后取步骤(1)准备好的溴化十六烷基三甲铵溶于纯化水中，待完全溶解后得到硬溴化十六烷基三甲铵的水溶液；然后将溴化十六烷基三甲铵的水溶液与质量浓度为8％的淀粉浆混合均匀，即得到溴化十六烷基三甲铵与淀粉浆的混合物；[0057](3)取步骤(1)准备好的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶以及淀粉(填充剂)混合均匀，然后加入步骤(2)制备得到的溴化十六烷基三甲铵与淀粉浆的混合物，混合均匀；混合均匀后，采用高速混合制粒机进行制粒，在制粒过程中高速混合制粒机的搅拌桨的转速为150rpm、切片的转速为2000rpm，高速混合制粒机作用3min即可完成制粒；制粒完成后，采用沸腾干燥机对制备的颗粒进行干燥，干燥时的进风温度为65℃，出风温度35℃，干燥完成后所得干颗粒的含水量≤3％(采用快速水分测定仪进行测定)；[0058](4)取步骤(1)准备好的交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠与步骤(3)得到的干颗粒进行混合；混合均匀后，采用压片机进行压片，压片时的压力为45KN，压片完成得到片剂；(5)取步骤(1)准备好的包衣剂，采用高纯水将包衣剂配制成为质量浓度为12％的包衣剂水溶液；配制完成后，采用包衣机对步骤(4)得到的片剂进行包衣处理，对片剂进行包衣处理时转盘的旋转频率为20HZ，进风温度为45±5℃，蠕动泵为6.0rpm，喷枪的压力为0.15～0.2MPa。
[0059]实施例4
[0060]一种复方磺胺甲噁唑片剂组合物，由以下重量百分含量的成分制备而成：
[0053]
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[0061]
所述的包衣剂为肠溶性薄膜包衣剂，所述包衣剂占上述原料及辅料总量的质量百
分含量为3％
[0063]该复方磺胺甲噁唑片剂组合物的制备方法如下：[0064](1)按照上述的处方要求准备磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉(填充剂)、淀粉(粘合剂)、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、肠溶性薄膜包衣剂，均过100目筛；[0065](2)取步骤(1)准备好的淀粉(粘合剂)溶于纯化水中搅拌均匀得到淀粉浆(所得淀粉浆的质量浓度为8％)；然后取步骤(1)准备好的十二烷基硫酸钠溶于纯化水中，待完全溶解后得到十二烷基硫酸钠的水溶液；然后将十二烷基硫酸钠的水溶液与质量浓度为8％的淀粉浆混合均匀，即得到十二烷基硫酸钠与淀粉浆的混合物；[0066](3)取步骤(1)准备好的磺胺甲噁唑、甲氧苄啶以及淀粉(填充剂)混合均匀，然后加入步骤(2)制备得到的十二烷基硫酸钠与淀粉浆的混合物，混合均匀；混合均匀后，采用高速混合制粒机进行制粒，在制粒过程中高速混合制粒机的搅拌桨的转速为150rpm、切片的转速为2000rpm，高速混合制粒机作用3min即可完成制粒；制粒完成后，采用沸腾干燥机对制备的颗粒进行干燥，干燥时的进风温度为65℃，出风温度35℃，干燥完成后所得干颗粒的含水量≤3％(采用快速水分测定仪进行测定)；[0067](4)取步骤(1)准备好的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁与步骤(3)得到的干颗粒进行混合；混合均匀后，采用压片机进行压片，压片时的压力为45KN，压片完成得到片剂；[0068](5)取步骤(1)准备好的包衣剂，采用高纯水将包衣剂配制成为质量浓度为12％的包衣剂水溶液；配制完成后，采用包衣机对得到的片剂进行包衣处理，对片剂进行包衣处理时转盘的旋转频率为20HZ，进风温度为45±5℃，蠕动泵为6.0rpm，喷枪的压力为0.15～0.2MPa。
[0069]对于实施例4制备得到的复方磺胺甲恶唑片剂组合物与美国的参比制剂BACTRIM进行了4条溶出曲线对比，曲线图如图1及图2所示，其结果如表1及表2所示。[0070]表1 实施例4所得产品中磺胺甲噁唑与参比制剂BACTRIM中磺胺甲噁唑的溶出对比
[0062]
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表2 实施例4所得产品中甲氧苄啶与参比制剂BACTRIM中甲氧苄啶的溶出对比
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由上述结果可知：按照本发明的方法制备的复方磺胺甲噁唑制剂与参比制剂进行
了4条溶出曲线的对比，结果溶出行为一致。即本发明制备的产品与原研产品在体外达到“质量等同”，可得出本发明的复方磺胺甲噁唑制剂内在品质与原研相近，鉴于体外溶出度与体内生物利用度的相关性，可得出二者体内生物利用度一致的概率高，进而有相同的临床疗效。
[0076]然后采用中国药典2015年版标准，实施例4制备得到的复方磺胺甲噁唑中主效成分含量进行检测，结果如表3所示：[0077]表3 实施例4所得产品中主药的含量检测结果
[0075]
[0078]
[0079]
实施例1～实施例3所制备的复方磺胺甲噁唑片剂与实施例4的检测结果相同。由上述内容可得，本发明在崩解剂较少的条件下，增加了复方磺胺甲噁唑片剂的稳定性、提高
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说 明 书
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了溶出性能，制备方法简单、快捷，非常有利于工业化批量生产，具有很好的应用前景。
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说 明 书 附 图
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图2
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